Science封面:开启小鼠大脑,直到了50亿个「兴奋性突触」!

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变老是什么感觉?老年带来的智力和行为的改变从何而来?

最近,大脑科学家带来了一项研究来揭示这个秘密。

不同的人有不同的大脑。爱因斯坦的大脑重1230克,而屠格涅夫的大脑重2012克,两者的大小和形状相差甚远。

解剖活的大脑是不可能的。因此,科学家试图分析小鼠大脑中50亿个“兴奋性突触”的分子和形态特征。

本研究旨在探讨随着年龄的增长,大脑突触变化与智力、记忆和行为之间的复杂关系,具有很强的普遍性。

突触、神经元、大脑回路

突触是神经元之间,或神经元与肌肉细胞和腺体之间的一个特定关节。神经元和肌肉细胞之间的突触也被称为神经肌肉接头。

中枢神经系统中的神经元以突触的形式相互连接,形成一个神经元网络。这对情感和思维的形成非常重要。突触也是中枢神经系统与身体其他部分(如肌肉和各种受体)交换信息的通道。

这项研究集中在单一突触分辨率下小鼠大脑中50亿个兴奋性突触的多样性。突触将神经元连接在一起形成脑回路,它们的分子组成控制着先天和学习行为。

从出生到老年,分析了整个小鼠脑中50亿个具有单一突触分辨率的兴奋性突触的分子和形态多样性。一系列的变化将改变整个生命周期中所有大脑区域的突触组成。

突触多样性的扩大将导致大脑区域分化直至成年,而组成的变化将导致老年去分化。大脑的时空突触结构可能导致智力、记忆和行为障碍易感性的生命转变。

绘制突触图,两种结构蛋白是英雄

人脑的新皮层中有多达100万亿个突触。研究中提到兴奋性突触是大脑中突触的主要类型,它们的突触后蛋白用于调节先天行为和后天学习行为。这些蛋白质的突变导致了130多种脑部疾病,包括儿童、青少年和中年人特有的疾病。

为了绘制突触,研究人员观察了从出生到18个月大的老鼠。为了便于观察,研究人员在突触后神经元中使用了两种结构蛋白(SAP102和PSD95),并用荧光标记它们。

PSD95标有绿色,SAP102标有淡紫色

破坏这些蛋白或其相关蛋白的正常表达将导致人类神经发育和精神疾病,包括自闭症、精神分裂症和智力迟钝。

这项研究可以看作是一个时空过程,揭示了整个大脑的突触多样性,我们称之为生命跨度突触体结构(LSA)。LSA展示了突触多样性是如何在不同的大脑区域发生的,以及突触体结构是如何随着年龄逐渐变化的。

LSA提供了一个框架来理解生活轨迹带来的行为和心理变化,也解释了为什么基因突变会导致与特定大脑区域和特定年龄组相关的突触病理。小鼠生命突触体图提供了一个交互式视觉分析工具,为研究所有大脑区域的突触功能和寿命提供了丰富的资源。

划分了小鼠生命的10个时间节点,观察了109个脑区的突触变化

出生后1天、1周、2周、3周、1个月、2个月、3个月、6个月、12个月和18个月取脑组织标本,观察10个时间点突触的变化。

根据这两种结构蛋白的表达,研究人员将小鼠的突触分为三大类,并根据突触的分子和形态特征鉴定出37个亚型。

不同类型和亚型的突触在大脑的不同区域有自己喜欢的位置。

突触图是通过将数据登记到大脑科学数据库艾伦参考图谱中而生成的。数据被分成12个脑区域的109个子区域,包括同种皮质、嗅觉、海马、皮质下、纹状体、苍白球、丘脑、下丘脑、中脑、脑桥、延髓和小脑。

人脑的大脑区域

突触也会变老?密度降低,尺寸增大

低功率和高功率下的原始图像显示每个突触蛋白具有不同的时空模式,并且突触组随年龄变化。为了量化突触的时空差异,我们绘制了PSD95和SAP102点在密度、强度和大小上的寿命轨迹和热图,显示了整个大脑、12个区域和109个亚区域的特征模式。

每个参数在其整个生命周期中不断变化。每个大脑区域的突触密度在第一个月迅速增加,在老年时波动减少。

每个大脑区域都经历一个特定的突触发育、成熟和老化过程。

虽然PSD95和SAP102一起标记了大多数兴奋性突触,但是需要额外的标记来评估所有大脑区域和所有发育阶段中兴奋性突触的总数。

突触体结构的生命变化可分为三个阶段。在第一阶段(LSA一期),从出生到100万,斑点数量迅速增加。在第二阶段(LSA二期)开始时,点密度增长率放缓,直到6M(成人)才出现相对稳定的所有权性质。第三阶段(LSA三世)是成年后期,在这个阶段,拥有属性的密度降低,突触的大小增加。

每个突触类型和亚型在每个大脑区域和分区都有特定的轨迹,在不同的年龄达到高峰。因此,当突触密度增加时,大脑区域的突触组成在整个生命周期中持续变化,这并不局限于LSA-1

此外,在不同的年龄组会有一个以上的高峰,这表明突触组成的形成(通过转录调节、突触修剪和生长等。)是一个连续的过程。在LSA-中,某些亚型的突触减少(p 0.05,贝氏检验由本杰明-霍氏校正),而其他亚型的突触增加(p 0.05,贝氏检验由本杰明-霍氏校正)。

一项对50亿只老鼠大脑的研究构成了一张“突触图”,这可能解释了为什么衰老会影响智力和行为。此外,这可能对脑部疾病的研究具有重要的启发意义。

科学的发展正在帮助我们了解世界和我们自己。

参考链接:https://science.sciencemag.org/content/369/6501/270